10년전, 전편에서 "오랜 친구를 먹으러 간다"며 유유히 사라진 한니발 렉터(앤소니 홉킨스)는 이탈리아 플로랜스에서 미술과 예술에 관한 지식을 맘껏 발휘하며 도서관장으로 살고 있다. 렉터의 영원한 뮤즈인 FBI 요원 클라리스 스털링(줄리안 무어)은 사이코 살인마인 한니발 렉터의 도움으로 납치된 상원위원의 딸을 찾아내 명성을 얻게 된다. 그러나 그 사건 이후 그녀는 한니발과의 관계에 대한 악몽에 벗어나지 못하고 있다. 이미 베테랑인 그녀는 FBI조직 내 관료들과 사사건건 부딛치는 존재가 되고 어느날, 마약 소굴 소탕작전을 진행하는 과정에서 아기를 안고 있는 마약조직 두목을 쏘아 죽인다. 언론으로부터 무분별한 작전이었고 무기를 먼저 사용했다는 질책을 받게 되는 스털링. 이어진 사건, 그녀를 좌천시킬 기획를 보고 있던 클랜들러는 한니발 렉터와 스탈링과의 관계를 위조해 그녀를 강등시킨다. 그러나 그녀의 위기를 복수의 기회로 생각하는 한 사람이 있다. 바로 전편에서 한니발의 네번째 희생자로 얼굴 표면을 뜯긴 재벌 메이슨 버거(게리 올드먼). 그는 10년간 흉직한 몰골로 휠체어 신세를 지면서 한니발 렉터에게 복수할 그 날만 기다려 왔는데...