영화의 무대는 범죄가 판치는 한 도시 타운스빌. 독신자인 유토늄 교수는 딸처럼 키울 수 있는 귀여운 여자아이를 만들려고 설탕과 케찹, 마요네즈까지 온갖 맛있는 것들을 배합하는 실험을 한다. 그때 그의 조교 원숭이인 '조조'가 배합 재료 속에 강력한 신비의 물질 '케미컬 X'를 몰래 섞는다. 때문에 예상치 못한 결과가 나오는데. 그것은 바로 귀엽고 터프한 세소녀가 엄청난 초능력을 소유하게 된 것이다. 그렇게 탄생한 슈퍼파워 맹랑소녀들은 이름하여 '파워퍼프 걸' 교수는 세 소녀에게 블로섬, 버블, 버터컵이라는 이름을 지어주고 학교에도 입학시킨다. 학교에 간 파워퍼프 걸들은 술래잡기 놀이를 하면서 본의아니게 초능력 버전으로 술래잡기를 하던 이 세 장난꾸러기는 타운스빌을 쑥대밭으로 만들어버리고, 시장과 온 시민들의 미움을 사게 된다. 결국 유토늄 교수는 아이들을 방치했다는 죄목으로 체포되고, 거리를 헤매던 파워퍼프 걸들은 우연히 교수의 옛 조교인 조조를 만난다. 케미컬 X에 노출되어 돌연변이 괴물로 변한 조조는 이름도 '모조 조조'로 바꾸고, '좋은 세상 만드는 기계'를 만들자며 순진한 파워퍼프 걸들을 꼬드겨 케미컬 X 를 손에 넣는다. 하지만 모조의 속셈은 좋은 세상을 만드는 대신 모든 유인원들을 동원, 인간 세상을 파괴하려는 것. 위기에 처한 타운스빌과 유토늄 교수. 과연 파워퍼프 걸들은 너무 늦기 전에 모조 조조의 정체를 깨닫고 타운스빌, 그리고 지구를 구할 수 있을 것인가.